En 1562, Santiago es destruido por un terremoto. Los supervivientes se instalan en terrenos pertenecientes a Petronila Jáquez Viuda Minaya, colindantes con el río Yaque del Norte, ubicación actual de la ciudad. .[2]
Santiago ha sido testigo de importantes eventos históricos. Cabe mencionar la Batalla del 30 de marzo de 1844 o Batalla de Santiago, con la cual los dominicanos consolidan su independencia y que ocurrió en el actual Parque Imbert de esta ciudad.
Fue capital de la República Dominicana durante la Guerra de la Restauración (República Dominicana) (1863-1865). Santiago ha contado con importantes personalidades en el campo político, económico y social del país.
